Mieloma Múltiple

Introducción


El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas, que como tal, las células plasmáticas segregan una Ig monoclonal o un fragmento. La Ig monoclonal identificada en sangre se denomina componente M, tiene un PM de 160000 o mayores y se encuentra confinada en plasma y líquido extracelular, quedando excluida de la orina en ausencia de daño glomerular. Las células plasmáticas neoplásicas sintetizan una cantidad excesiva de cadenas ligeras o pesadas junto a las Ig completas. Las cadenas ligeras libres son suficientemente pequeñas para ser excretadas en orina, en cuyo caso reciben el nombre de proteína de Bence-Jones. Las Ig anormales se describen como gammapatía monoclonal, disproteinemia y paraproteinemia.
En el mieloma múltiple (mieloma de células plasmáticas) hay masas tumorales dispersas por todo el esqueleto. El mieloma solitario se denomina plasmocitoma, es una variante infrecuente. El mieloma quiescente es otra variante infrecuente que se define por la ausencia de síntomas y un componente M elevado en plasma.

Mieloma múltiple

Predomina la enfermedad ósea, se puede diseminar en etapas finales de su evolución hacia ganglios linfáticos y lugares extraganglionares como la piel. Su incidencia es mayor en varones y en personas de ascendencia africana. Incidencia máxima a los 65-70 años.

Patogenia molecular: hipermutación somática. Se considera que el origen de la células es un linfocito B poscentro germinal que se aloja en la médula ósea y se ha diferenciado a células plasmática. La proliferación y supervivencia de las células del mieloma dependen de varias citosinas, como IL-6, importante factor de crecimiento para las células plasmáticas que reproducen las propias células tumorales y las células del estroma residentes en la médula. Los factores producidos por las células plasmáticas neoplásicas median en la destrucción ósea, la principal característica patológica del MM. La proteína MIP1α derivada del mieloma estimula la expresión del activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) por las células del estroma de la médula ósea, lo cual, a su vez, activa los osteoclastos. Otros factores liberados por las células tumorales como el Wnt, son inhibidores potentes de la función de los osteoblastos. El efecto neto es un importante descenso de la reabsorción ósea, lo que provoca hipercalcemia y fracturas patológicas.
Muchos mielomas presentan reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig en el cromosoma 14q32. Las parejas habituales son FGFR3 en el cromosoma 4p16, los genes ciclina D1 reguladores del ciclo celular en el cromosoma 11q13 y ciclina D3 en el cromosma 6p21, el gen para el factor de transcripción c-MAF en el cromosoma 16q23 y el gen que codifica el factor de transcripción MUM1/IRF4 en el cromosoma 6p25.

Morfología: los huesos más afectados son la columna vertebral, costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula. Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen progresivamente la corteza ósea, causando fracturas patológicas. En las radiografías se ven defectos en sacabocados, de 1-4 cm de diámetro y macroscópicamente consisten en masas tumorales blandas. En la médula, las células tumorales, tienen aspecto normal, plasmoblastos con cromatina nuclear vesicular y un nucléolo único prominente, o las células multinucleadas de aspecto extraño. Otras variantes tienen acumulación de proteínas intactas o parcialmente degradadas, son las células flámeas con citoplasma rojo brillante, las células de Mott con múltiples gotículas citoplasmáticas en racimo de uvas y células que contienen otras inclusiones, como fibrillas y bastones y glóbulos cristalinos. Las inclusiones globulares se llaman cuerpos de Russell (si son citoplasmáticas) o cuerpos de Dutcher (si son nucleares).
Normalmente, las concentraciones altas de proteínas M hacen que los eritrocitos en frotis de sangre periférica se peguen entre si en series lineales, formación en pila de monedas.
Las proteínas de Bence-Jones se excretan por el riñón y contribuyen a la afección renal conocida como riñón del mieloma.


















Características clínicas: se deben a los efectos del crecimiento de células plasmáticas en los tejidos, en particular en los huesos. La producción de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fisicoquímicas anormales y a la supresión de la inmunidad humoral normal. La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas como confusión, debilidad, letargo, estreñimiento y poliuria y contribuye a la disfunción renal. El descenso de la producción de las Ig normales sienta las bases para las infecciones bacterianas recurrentes. La insuficiencia renal es la segunda causa de muerte después de las infecciones. La patogenia de la insuficiencia renal es multifactorial,pero se destaca: la proteinuria de Bence-Jones, en la cual las cadenas ligeras excretadas son tóxicas para las células epiteliales de los túbulos renales.
En el 99% de los casos, hay valores elevados de Ig en sangre o cadenas ligeras en orina. Las Ig monoclonales se detectan primero como picos de proteínas anormales en la electroforesis de suero u orina y después se identifican mediante fijación inmune. La mayoría de los mielomas se asocian a más de 3 g/dl de Ig en suero o más de 6 g/dl de proteínas de Bence-Jones en orina.
La Ig monoclonal más frecuente (proteína M) es IgG (55%) seguido de IgA (25%). Esto provoca hiperviscosidad de la sangre.
La afectación medular da lugar a una anemia normocítica normocrómica, acompañada por leucopenia y trombocitopenia moderadas.
La media de supervivencia es de 4-6 años.
Las células del mieloma son sensibles a los inhibidores del proteosoma. Las células tienden a acumular las cadenas de Ig mal plegadas y desemparejadas. Los inhibidores inducen la muerte celular al exacerbar esta tendencia inherente y también parecen retrasar la reabsorción ósea. La talidomida altera las interacciones entre las células del MM y las células del estroma de la médula ósea, e inhibiendo la angiogenia. Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea, reducen las fracturas patológicas y limitan la hipercalcemia.


Cronología del avance de la enfermedad ejemplificada en un caso clínico:

Paciente masculino de 66 años, fumador desde los 12 años (20 cigarrillos por día aprox. ) de talla: 172 cm. y 96 kg. concurre al oftalmólogo en marzo del año 2013 por diplopía y ptosis palpebral (parálisis del nervio MOC izquierdo y MOE derecho) de dos meses de evolución. Luego de la evaluación oftalmológica, la especialista concluye en que la causa de las afecciones del paciente no eran pertinentes a su especialidad y decide realizar una interconsulta con un neurólogo.
Al examen neurológico y mediante estudios complementarios como TAC y RMN de encéfalo se evidencia formación de partes blandas a nivel de silla turca y lesiones hipodensas líticas en calota craneana.

Abril de 2013: Se efectuó biopsia transefenoidal de lesión de base de cráneo y se realizó proteinograma electroforético donde se evidencia banda monoclonal, punción de médula ósea y biopsia ósea que evidencian infiltración por células plasmáticas (25%). El paciente queda internado por neumonía e hipercalcemia.
Se solicita tratamiento con esquema CIBORD + PAMIDONATO cada 28 días por 6 ciclos.

BORTEZOMIB: 1,5 mg/m2/día
CICLOFOSFAMIDA: 500 mg/día
DEXAMETASONA: 40 mg/día
PAMIDRONATO: 90 mg/día

Diagnóstico: Mieloma múltiple biclonal (IgG k e IgA) ISS I , Durie y Salmon IIA.

Septiembre de 2013 debido al valor elevado de la calcemia y dolor en el tórax se efectúa una TC de tórax, abdomen y pelvis, observándose en arco costal izquierdo una formación hipodensa, de densidad de partes blandas, de 6 x 4,5 cm de tamaño, la cual provocó erosión de dicho arco costal a correlacionar con antecedentes clínicos del paciente. Se realiza radioterapia localizada y quimioterapia, resolviéndose favorablemente.

Noviembre de 2013 tras un control hematológico se encuentra que el hematocrito es de 27 l/l ; recuento de glóbulos rojos de 2.890.000; Hb: 8,5 g/dl; recuento de plaquetas 90.000 x103 /l y recuento de glóbulos blancos de 900 x103 /l , por lo cual queda internado para recibir transfusiones de sangre y se administra FILGRASTIM (r egula la producción y liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Contiene r-metHuG-CSF que aumenta notablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica a las 24 h y escasamente el de monocitos).

Diciembre de 2013 se informa que: finalizaron los 6 ciclos de esquema CIBORD con buena respuesta inicial (asintomático, RMN normal). Presentó progresión intratratamiento en el 5 ciclo (aumento del componente M y plasmocitoma en arco costal izquierdo, hipercalcemia), motivo por el cual realizó tratamiento con esquema CDEP (CICLOFOSFAMIDA, DEXAMETASONA, ETOPOSIDO, CISPLASTINO) por tres ciclos, con respuesta parcial y episodios de neutropenia febril.

Febrero de 2014 completa los tres ciclos del esquema CDEP con muy buena respuesta pero gran toxicidad hematológica, por lo que se cambia a esquema de tratamiento para pacientes no elegibles para trasplante autólogo de médula ósea (MPT):

MELFALÁN 4 mg/m2/día
MEPREDNISONA 40 mg/ms/día
TALIDOMIDA 100 mg/día
PAMIDRONATO 90 mg/mes

Ciclos cada 28 días.

Abril de 2014: el paciente presenta una tumoración en la mejilla derecha, por lo cual se efectúa una TC de cuello, desde la base del cráneo hasta el manubrio esternal. En topografía de seno maxilar y plano óseo maxilar superior derecho se identifica la presencia de formación de densidad de partes blandas, hipodensa, de aspecto expansivo, que provoca cambios erosivos óseos regionales y que promedia 60 x 24 mm. Dicha formación compromete la región de la mejilla y se halla en íntimo contacto a planos musculares. Recibe radioterapia, resolviéndose favorablemente.

Mayo de 2014: el paciente es internado por shock séptico. Presenta deterioro de la función renal e hipotensión. Al interrogatorio refiere tos seca de días de evolución. Requiere inotrópicos ya que no hay respuesta a la expansión de volumen para la hipotensión. Se instaura tratamiento antibiótico por probable foco respiratorio. Evoluciona favorablemente.
La TAC de tórax muestra una imagen nodular calcificada de 8 mm en lóbulo inferior derecho que se interpreta como granuloma. Engrosamiento intersticial centrolobulillar y aumento de la densidad en vidrio esmerilado en lóbulo medio y superior derecho. Moderado derrame pleural bilateral y colapso pulmonar subyacente. adenopatías calcificadas en hilio derecho. Colapso del cuerpo vertebral de T8.
El Ecocardiograma muestra una hipertrofia leve del ventrículo izquierdo, deterioro leve de la función sistólica, esclerocalcificación de válvula aórtica, estenosis aórtica mínima, aurícula izquierda dilatada.
En controles hematológicos se encuentra Hto bajo, por lo que requiere múltiples transfusiones de unidad de sedimento globular.
Intercurre con episodio anginoso y taquicardia, por lo que se realiza ECG, enzimas cardíacas e interconsulta con cardiología. Se descarta cardiopatía isquémica y se constata taquiarritmia.
Se administra AAS (100 mg/día) ; omeprazol (20 mg/día) ; carvedilol (6.25 mg/12 hs.); simvastatina (20 mg/día) y cefalexina (1 gr/8 hs.).


Junio de 2014: El paciente de alta y se indica un nuevo control hematológico a futuro para definir el plan a seguir.


Bibliografía:

-  Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.

- http://dualibra.com/wp-content/uploads/2012/04/037800~1/Part%206.%20Oncology%20and%20Hematology/Section%202.%20Hematopoietic%20Disorders/106.htm