Resistencia a la Insulina

Introducción

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica y compleja que se caracteriza por deficiencia absoluta o relativa de insulina, hiperglucemia crónica y otras alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos; ello a su vez puede originar múltiples complicaciones microvasculares en los ojos, el riñón y las extremidades inferiores, así como neuropatías periféricas y, frecuentemente, lesiones macrovasculares y coronarias.
La DM genera profundos impactos relacionados con las complicaciones a corto (hipoglucemia) y largo plazo (enfermedad cardiovascular, neuropatía, nefropatía y retinopatía), por lo que afecta tanto la duración como la calidad de la vida.
Genera además importantes gastos de salud asociados a muerte prematura, ausentismo laboral, discapacidad, uso de medicamentos, hospitalizaciones y consultas médicas.
El aumento de la incidencia y prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus (DM) y su complejidad constituyen un importante desafío económico, político y social, con implicaciones individuales y colectivas en términos de salud física y mental.
Con los hábitos nutricionales no saludables, sedentarismo, obesidad y otros factores de riesgo relacionados con el estilo de vida de la sociedad contemporánea, el aumento de la expectativa de vida, y otros factores epidemiológicos, demográficos y genéticos, han aumentado la morbimortalidad de las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT), con respecto a las enfermedades infecciosas, debido a que para estas ultimas han habido avances tanto en su detección como en su tratamiento y prevención. Dentro de las ECNT, se encuentra la DM, la cual según la OMS en 2005, fue la responsable de 1.125.000 defunciones, sin discriminar entre las distintas edades, constituyendo la cuarta causa de muerte a nivel global. Se calcula que para el año 2025 el número de personas con DM se duplique, y que el 6,1 % de la población mundial viva con DM

Diabetes Mellitus tipo II

La DM tipo II está relacionada casi necesariamente a la condición de obesidad y con la resistencia a la insulina. Para vencer la resistencia, la célula β aumenta su masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina, provocando una hiperinsulinismo, que inicialmente logra compensar y mantener los niveles de glucemia normales pero con el tiempo, la celula β pierde su capacidad para mantener la hierinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit de insulina. aparece la hiperglucemia, inicialmente en los estados post-prandiales y luego en ayunas, estableciendo el diagnóstico de DMII
resistencia a la insulina: fenómeno fisiopatológico en el cual, para una concentracion dada de insulina, no se logra una reducción adecuada de los niveles de glucemia.
Debido a su relación con la obesidad, por definición todo obeso debería tener RI, salvo que sea "metabolicamente sano", como ocurre en aquellos pacientes que realizan ejercicio con frecuencia. El índice HOMA-IP nos permite calcular de una manera simplificada la RI:

HOMA-IR = [ Insulina µUI/mL * Glucemia mg/dL ] / 405

Según un estudio chileno, se estableció el punto de corte 3,5 , por encima del cual identificaban los pacientes con factores de riesgo asociados a RI.

En la primer etapa el paciente tiene RI en el tejido adiposo, pero no en el sistema muscular, en el hígado o en el corazón. En una segunda etapa, los AGL se depositan en esos órganos, sensibles a la insulina y producen lipotoxicidad. La lipotoxicidad produce diferentes efectos: induce resistencia a la insulina en el músculo y el hígado al interferir con el transportador de glucosa y la captación de la misma, lo que obstruye el metabolismo de la glucosa e impide la secreción de insulina por el páncreas.
El mecanismo por el que se produce la disminución de la captación de glucosa por el músculo es el siguiente: cuando el músculo esquelético recibe un exceso de de lípidos desde la circulación (altos niveles de AGL o TAG plasmáticos) se produce un incremento de las concentraciones musculares de acil-CoA de cadena larga que pueden alterar el efecto de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, posiblemente vía su conversión en DAG. el DAG activaría isoformas de las protein quinasa C (PKCs), dando como resultado una alteración en la fosforilación del IRS-1 y de la actividad PI3 quinasa, lo cual afectaría el transporte de la glucosa a través del mecanismo de translocación del transportador de glucosa GLUT-4 a la membrana celular y la fosforilación de enzimas como la glucógeno sintetasa.

Los AGL producen el aumento de la producción de glucosa por el hígado debido a que inhiben la captación de glucosa en la célula hepática por el mismo mecanismo que se produce en el musculo y porque estimulan la gluconeogénesis hepática a través de la activación de la acetil-CoA y su función estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, que es la enzima responsable de la gluconeogénesis hepática.




Por lo tanto en el paciente obeso primero aparece resistencia a la accion de la insulina en el tejido adiposo y luego en el resto de los tejidos, por lo que produce un cuadro de intolerancia a la glucosa. Como intento de normalizar la glucemia, el páncreas segrega más insulina, siendo los obesos hiperinsulinémicos, sin embargo no consigue su normalización y sigue habiendo intolerancia a la glucosa que puede derivar a largo plazo en DMII si se produce disfunción de las células β del páncreas, por su hiperactividad para intentar mantener normal la glucemia y por el efecto lipotóxico de los AGL, que conduce a la acumulación de cadenas largas de acil-CoA en las células β y la muerta de las mismas por apoptosis.

Consecuencias de la elevación de la glucosa, insulina y adipoquinas

La elevación crónica de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina, junto con el de adipoquinas, tiene diferentes efectos adversos , entre los que se encuentran:


a) Aumento del estrés oxidativo.
b) Disfunción endotelial.
c) Aumento de la tensión arterial.
d) Alteraciones en el metabolismo lipoproteico.

a) Estrés oxidativo


Cuando aumentan los niveles de glucosa y AGL en sangre se produce un incremento en la concentración de acetil-CoA que, a su vez, incrementa la producción de donantes de electrones (NADH) en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Cuando el exceso de NADH no puede ser disipado por la fosforilación oxidativa (u otros mecanismos) aumenta el gradiente de protones mitocondrial y aumenta la transferencia de electrones al oxígeno, formándose así radicales libres (anión superóxido en particular) y se produce estrés oxidativo.

El estrés oxidativo induce, en primer lugar, disfunción endotelial. Esto es debido a que el óxido nítrico (NO) regula el tono vascular mediante la activación de la guanilato ciclasa y el aumento del 3'5'-guanosín monofosfato e inhibe la actividad plaquetaria, la adhesión de los leucocitos y la proliferación de las células de músculo liso en el endotelio. Cuando existe una producción excesiva de anión superóxido, la biodisponibilidad del NO disminuye debido a que se produce una inactivación oxidativa del mismo en la pared vascular. De esta forma, se pierden las funciones homeostáticas de las células endoteliales, fenómeno que contribuye a la formación de trombos, espasmo vascular, crecimiento de la íntima, inflamación y ruptura de las placas de ateroma, estado fisiopatológico conocido como disfunción endotelial.

Por otra parte, el estrés oxidativo produce un aumento de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y disminución de la expresión de citoquinas antiinflamatorias en los tejidos.

b) Disfunción endotelial


Se produce por diferentes motivos, el primero de ellos, como ya se ha mencionado, aparece como consecuencia del aumento del estrés oxidativo, al disminuir la biodisponibilidad del NO.

La aparición de la disfunción endotelial también se debe al aumento de los AGL, que favorecen esta disfunción debido a que dificultan la vasodilatación inducida por la insulina en el músculo esquelético y que además, junto con la IL-6, aumentan la producción de fibrinógeno, un determinante mayor de la viscosidad sanguínea.

También el aumento de algunas adipoquinas que se observa en la obesidad es en parte responsable del aumento de la disfunción endotelial observada en esta patología. En este sentido, el aumento de la producción de angiotensinógeno (AGE) por los adipocitos hace aumentar la angiotensina II (ANG II), molécula que favorece la disfunción endotelial al: 1) estimular la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) y MCP-1 en las células del endotelio vascular a través de la activación de genes que regulan la molécula NF-κβ, 2) promover la formación de radicales libres de oxígeno a partir del NO, disminuyendo así la disponibilidad del NO y favoreciendo el daño sobre el tejido vascular y 3) favorecer la angiogénesis y el desarrollo de hipertensión, factores que se relacionan con la disfunción endotelial.

Otra de las adipoquinas que aumenta en la obesidad es la resistina, que parece ser un potencial responsable de la disfunción endotelial y de lesiones ateroescleróticas al inducir la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-I, ICAM-I) sobre células endoteliales vasculares y estimular la síntesis y secreción de otras citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-6 e IL-12, lo que puede contribuir a la resistencia insulínica, obesidad y otras complicaciones asociadas.




c) Hipertensión arterial (HTA)


La HTA se produce debido, entre otras causas, a la disminución de la producción de NO en la obesidad, como ya se ha comentado, molécula que es un potente vasodilatador de las arterias.

Por otra parte, también aparece HTA como consecuencia del aumento de algunas adipoquinas, entre las que se encuentran el AGE, PAI-1, IL-6, TNF-α y leptina.

El aumento de la producción de AGE implica un aumento de la cantidad de ANG II en el organismo, que a su vez induce un incremento de la aldosterona, sustancia con efectos hipertensores debido a que hace aumentar la reabsorción renal de sodio. Además, la ANG II, junto con el TNF-α, glucosa y los AGL, aumentan la producción de PAI-1 en el hígado, que se suma a la superproducción de PAI-1 por parte del tejido adiposo. El PAI-1 impide que se produzca la fibrinolisis y, como consecuencia, conduce a una acumulación excesiva de fibrina, con lo que pueden aparecer lesiones ateroscleróticas.

La IL-6 también se ha relacionado con la HTA al estimular el sistema nervioso central y simpático, contribuir al aumento de colágeno en la pared vascular, inducir la síntesis de fibrinógeno y aumentar la concentración de AGE, que posteriormente dará lugar a ANG II, molécula con gran poder vasoconstrictor.

El TNF-α también se ha asociado con patologías como la hipertensión arterial al estimular la producción de endotelina 1, molécula que aumenta el tono vascular.

La leptina juega un papel importante en el desarrollo de la hipertensión arterial, al influir sobre la producción de NO y la natriuresis, y en la activación del sistema nervioso simpático, específicamente a nivel renal, lo que podría conducir a la retención de sodio, vasoconstricción sistémica y elevación de la presión arterial.

Por último, se ha postulado que la hiperinsulinemia podría producir un aumento de la reabsorción del sodio y de la actividad del sistema nervioso simpático y, por lo tanto, podría contribuir al aumento de la tensión arterial.




d) Alteraciones del metabolismo lipoproteico


Los AGL hacen aumentar la gluconeogénesis hepática y la sobreproducción de lipoproteínas VLDL a nivel hepático, lo que deriva en un aumento de lipoproteínas LDL pequeñas y aterogénicas, y en una disminución de las de alta densidad (HDL colesterol). El metabolismo anormal de las lipoproteínas influye negativamente sobre la función endotelial y el proceso aterogénico.

También se ha observado que el aumento de TNF-α incrementa la concentración de triglicéridos mediante la estimulación de la producción de apolipoproteína B (Apo-B) 100 y, por lo tanto, de lipoproteínas VLDL.

Por otra parte, el aumento de la glucosa induce la formación de radicales libres y activa al NF-κβ y a la proteín quinasa C, lo que conduce a la oxidación no enzimática de lipoproteínas, que contribuye de forma independiente a la aparición de aterogénesis.

Betatrofina

Investigaciones recientes describieron una hormona que incrementa fuertemente la proliferación de células beta. El estudio demuestra que la expresión de una hormona llamada betatrofina se produce en la grasa blanca y el hígado en respuesta a la mayor demanda metabólica, cuando existe resistencia a la insulina. En ratones, se puede desarrollar resistencia durante el embarazo, también en animales deficientes del receptor de la insulina hepática, o después de la administración del antagonista del receptor de la insulina: el S961. Como es una proteína secretada, la betatrofina genera un aumento dramático en la proliferación de células beta, asociado a un aumento de la expresión de inductores positivos del ciclo celular, incluyendo diversas ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y el factores promotor de adenovirus E2 (E2F), mientras que disminuye la expresión de los inhibidores del ciclo celular. En consecuencia, la población celular beta entra en una mitosis activa, lo que resulta en un rápido aumento de células beta. Las tasas de proliferación de otros tipos de células endocrinas (así como de acinos pancreáticos exocrinos y células ductales) no se ven afectadas por la betatrofina.







Para la prueba de un efecto proliferativo de las células beta in vivo, el equipo de Peng Yi y colaboradores expresó transitoriamente betatrofina en el hígado de los animales. Esto indujo un aumento proliferativo de células beta por un factor de 17 a 33, triplicando la masa celular en 8 días y acompañado por la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y su aclaramiento. Durante este proceso, las células beta se mantuvieron funcionalmente normales, a pesar del gran incremento proliferativo. Por último, para excluir la posibilidad que la respuesta proliferativa podría atribuirse indirectamente a la resistencia a la insulina inducida por betatrofina, la investigación encontró que la tolerancia a la insulina no se vio afectada por la expresión de la betatrofina hepática.

En este estudio, se proporcionan pruebas convincentes que apoyan la hipótesis que la betatrofina es una nueva hormona hepática que promueve la proliferación compensatoria de las células beta a través de un mecanismo independiente de la resistencia a la insulina.

Podría decirse que, la magnitud de aumento de la proliferación de células beta en respuesta a S961 o betatrofina es el hallazgo más sorprendente de esta investigación. Los resultados señalan aumentos en la proliferación celular por un factor de 3 a 4 durante el embarazo y de 6 en ratones LIRKO. Esta potencia extrema es compatible con la administración terapéutica del péptido recombinante de betatrofina que aumenta la masa de células beta, no sólo en pacientes con diabetes tipo 2, sino también en la diabetes juvenil, en donde dicha terapia podría ser eficaz para detener o incluso revertir la pérdida de células beta cuando la autoinmunidad puede ser controlada. En efecto, es casi inevitable que la betatrofina aumente la masa calular con mayor eficacia en diabéticos jóvenes, ya que la proliferación compensatoria disminuye considerablemente con la edad. Peng Yi y colegas estudiaron ratones relativamente jóvenes (8 semanas de edad); ahora, habría que evaluar el efecto de la betatrofina en animales mayores. Por último, y sobre todo, sigue siendo una incógnita el mecanismo a través del cual la betatrofina impulsa la proliferación de células beta, directa o indirectamente. La elucidación del mecanismo de acción, incluyendo la identidad del receptor betatrofina, debería apoyar la aplicación de este descubrimiento en la práctica clínica.

Bibliografía:

- Robbins y Cotran. Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.

- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

- http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112009000400004

- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1307038

- http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000001200008

Mieloma Múltiple

Introducción


El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas, que como tal, las células plasmáticas segregan una Ig monoclonal o un fragmento. La Ig monoclonal identificada en sangre se denomina componente M, tiene un PM de 160000 o mayores y se encuentra confinada en plasma y líquido extracelular, quedando excluida de la orina en ausencia de daño glomerular. Las células plasmáticas neoplásicas sintetizan una cantidad excesiva de cadenas ligeras o pesadas junto a las Ig completas. Las cadenas ligeras libres son suficientemente pequeñas para ser excretadas en orina, en cuyo caso reciben el nombre de proteína de Bence-Jones. Las Ig anormales se describen como gammapatía monoclonal, disproteinemia y paraproteinemia.
En el mieloma múltiple (mieloma de células plasmáticas) hay masas tumorales dispersas por todo el esqueleto. El mieloma solitario se denomina plasmocitoma, es una variante infrecuente. El mieloma quiescente es otra variante infrecuente que se define por la ausencia de síntomas y un componente M elevado en plasma.

Mieloma múltiple

Predomina la enfermedad ósea, se puede diseminar en etapas finales de su evolución hacia ganglios linfáticos y lugares extraganglionares como la piel. Su incidencia es mayor en varones y en personas de ascendencia africana. Incidencia máxima a los 65-70 años.

Patogenia molecular: hipermutación somática. Se considera que el origen de la células es un linfocito B poscentro germinal que se aloja en la médula ósea y se ha diferenciado a células plasmática. La proliferación y supervivencia de las células del mieloma dependen de varias citosinas, como IL-6, importante factor de crecimiento para las células plasmáticas que reproducen las propias células tumorales y las células del estroma residentes en la médula. Los factores producidos por las células plasmáticas neoplásicas median en la destrucción ósea, la principal característica patológica del MM. La proteína MIP1α derivada del mieloma estimula la expresión del activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) por las células del estroma de la médula ósea, lo cual, a su vez, activa los osteoclastos. Otros factores liberados por las células tumorales como el Wnt, son inhibidores potentes de la función de los osteoblastos. El efecto neto es un importante descenso de la reabsorción ósea, lo que provoca hipercalcemia y fracturas patológicas.
Muchos mielomas presentan reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig en el cromosoma 14q32. Las parejas habituales son FGFR3 en el cromosoma 4p16, los genes ciclina D1 reguladores del ciclo celular en el cromosoma 11q13 y ciclina D3 en el cromosma 6p21, el gen para el factor de transcripción c-MAF en el cromosoma 16q23 y el gen que codifica el factor de transcripción MUM1/IRF4 en el cromosoma 6p25.

Morfología: los huesos más afectados son la columna vertebral, costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula. Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen progresivamente la corteza ósea, causando fracturas patológicas. En las radiografías se ven defectos en sacabocados, de 1-4 cm de diámetro y macroscópicamente consisten en masas tumorales blandas. En la médula, las células tumorales, tienen aspecto normal, plasmoblastos con cromatina nuclear vesicular y un nucléolo único prominente, o las células multinucleadas de aspecto extraño. Otras variantes tienen acumulación de proteínas intactas o parcialmente degradadas, son las células flámeas con citoplasma rojo brillante, las células de Mott con múltiples gotículas citoplasmáticas en racimo de uvas y células que contienen otras inclusiones, como fibrillas y bastones y glóbulos cristalinos. Las inclusiones globulares se llaman cuerpos de Russell (si son citoplasmáticas) o cuerpos de Dutcher (si son nucleares).
Normalmente, las concentraciones altas de proteínas M hacen que los eritrocitos en frotis de sangre periférica se peguen entre si en series lineales, formación en pila de monedas.
Las proteínas de Bence-Jones se excretan por el riñón y contribuyen a la afección renal conocida como riñón del mieloma.


















Características clínicas: se deben a los efectos del crecimiento de células plasmáticas en los tejidos, en particular en los huesos. La producción de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fisicoquímicas anormales y a la supresión de la inmunidad humoral normal. La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas como confusión, debilidad, letargo, estreñimiento y poliuria y contribuye a la disfunción renal. El descenso de la producción de las Ig normales sienta las bases para las infecciones bacterianas recurrentes. La insuficiencia renal es la segunda causa de muerte después de las infecciones. La patogenia de la insuficiencia renal es multifactorial,pero se destaca: la proteinuria de Bence-Jones, en la cual las cadenas ligeras excretadas son tóxicas para las células epiteliales de los túbulos renales.
En el 99% de los casos, hay valores elevados de Ig en sangre o cadenas ligeras en orina. Las Ig monoclonales se detectan primero como picos de proteínas anormales en la electroforesis de suero u orina y después se identifican mediante fijación inmune. La mayoría de los mielomas se asocian a más de 3 g/dl de Ig en suero o más de 6 g/dl de proteínas de Bence-Jones en orina.
La Ig monoclonal más frecuente (proteína M) es IgG (55%) seguido de IgA (25%). Esto provoca hiperviscosidad de la sangre.
La afectación medular da lugar a una anemia normocítica normocrómica, acompañada por leucopenia y trombocitopenia moderadas.
La media de supervivencia es de 4-6 años.
Las células del mieloma son sensibles a los inhibidores del proteosoma. Las células tienden a acumular las cadenas de Ig mal plegadas y desemparejadas. Los inhibidores inducen la muerte celular al exacerbar esta tendencia inherente y también parecen retrasar la reabsorción ósea. La talidomida altera las interacciones entre las células del MM y las células del estroma de la médula ósea, e inhibiendo la angiogenia. Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea, reducen las fracturas patológicas y limitan la hipercalcemia.


Cronología del avance de la enfermedad ejemplificada en un caso clínico:

Paciente masculino de 66 años, fumador desde los 12 años (20 cigarrillos por día aprox. ) de talla: 172 cm. y 96 kg. concurre al oftalmólogo en marzo del año 2013 por diplopía y ptosis palpebral (parálisis del nervio MOC izquierdo y MOE derecho) de dos meses de evolución. Luego de la evaluación oftalmológica, la especialista concluye en que la causa de las afecciones del paciente no eran pertinentes a su especialidad y decide realizar una interconsulta con un neurólogo.
Al examen neurológico y mediante estudios complementarios como TAC y RMN de encéfalo se evidencia formación de partes blandas a nivel de silla turca y lesiones hipodensas líticas en calota craneana.

Abril de 2013: Se efectuó biopsia transefenoidal de lesión de base de cráneo y se realizó proteinograma electroforético donde se evidencia banda monoclonal, punción de médula ósea y biopsia ósea que evidencian infiltración por células plasmáticas (25%). El paciente queda internado por neumonía e hipercalcemia.
Se solicita tratamiento con esquema CIBORD + PAMIDONATO cada 28 días por 6 ciclos.

BORTEZOMIB: 1,5 mg/m2/día
CICLOFOSFAMIDA: 500 mg/día
DEXAMETASONA: 40 mg/día
PAMIDRONATO: 90 mg/día

Diagnóstico: Mieloma múltiple biclonal (IgG k e IgA) ISS I , Durie y Salmon IIA.

Septiembre de 2013 debido al valor elevado de la calcemia y dolor en el tórax se efectúa una TC de tórax, abdomen y pelvis, observándose en arco costal izquierdo una formación hipodensa, de densidad de partes blandas, de 6 x 4,5 cm de tamaño, la cual provocó erosión de dicho arco costal a correlacionar con antecedentes clínicos del paciente. Se realiza radioterapia localizada y quimioterapia, resolviéndose favorablemente.

Noviembre de 2013 tras un control hematológico se encuentra que el hematocrito es de 27 l/l ; recuento de glóbulos rojos de 2.890.000; Hb: 8,5 g/dl; recuento de plaquetas 90.000 x103 /l y recuento de glóbulos blancos de 900 x103 /l , por lo cual queda internado para recibir transfusiones de sangre y se administra FILGRASTIM (r egula la producción y liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Contiene r-metHuG-CSF que aumenta notablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica a las 24 h y escasamente el de monocitos).

Diciembre de 2013 se informa que: finalizaron los 6 ciclos de esquema CIBORD con buena respuesta inicial (asintomático, RMN normal). Presentó progresión intratratamiento en el 5 ciclo (aumento del componente M y plasmocitoma en arco costal izquierdo, hipercalcemia), motivo por el cual realizó tratamiento con esquema CDEP (CICLOFOSFAMIDA, DEXAMETASONA, ETOPOSIDO, CISPLASTINO) por tres ciclos, con respuesta parcial y episodios de neutropenia febril.

Febrero de 2014 completa los tres ciclos del esquema CDEP con muy buena respuesta pero gran toxicidad hematológica, por lo que se cambia a esquema de tratamiento para pacientes no elegibles para trasplante autólogo de médula ósea (MPT):

MELFALÁN 4 mg/m2/día
MEPREDNISONA 40 mg/ms/día
TALIDOMIDA 100 mg/día
PAMIDRONATO 90 mg/mes

Ciclos cada 28 días.

Abril de 2014: el paciente presenta una tumoración en la mejilla derecha, por lo cual se efectúa una TC de cuello, desde la base del cráneo hasta el manubrio esternal. En topografía de seno maxilar y plano óseo maxilar superior derecho se identifica la presencia de formación de densidad de partes blandas, hipodensa, de aspecto expansivo, que provoca cambios erosivos óseos regionales y que promedia 60 x 24 mm. Dicha formación compromete la región de la mejilla y se halla en íntimo contacto a planos musculares. Recibe radioterapia, resolviéndose favorablemente.

Mayo de 2014: el paciente es internado por shock séptico. Presenta deterioro de la función renal e hipotensión. Al interrogatorio refiere tos seca de días de evolución. Requiere inotrópicos ya que no hay respuesta a la expansión de volumen para la hipotensión. Se instaura tratamiento antibiótico por probable foco respiratorio. Evoluciona favorablemente.
La TAC de tórax muestra una imagen nodular calcificada de 8 mm en lóbulo inferior derecho que se interpreta como granuloma. Engrosamiento intersticial centrolobulillar y aumento de la densidad en vidrio esmerilado en lóbulo medio y superior derecho. Moderado derrame pleural bilateral y colapso pulmonar subyacente. adenopatías calcificadas en hilio derecho. Colapso del cuerpo vertebral de T8.
El Ecocardiograma muestra una hipertrofia leve del ventrículo izquierdo, deterioro leve de la función sistólica, esclerocalcificación de válvula aórtica, estenosis aórtica mínima, aurícula izquierda dilatada.
En controles hematológicos se encuentra Hto bajo, por lo que requiere múltiples transfusiones de unidad de sedimento globular.
Intercurre con episodio anginoso y taquicardia, por lo que se realiza ECG, enzimas cardíacas e interconsulta con cardiología. Se descarta cardiopatía isquémica y se constata taquiarritmia.
Se administra AAS (100 mg/día) ; omeprazol (20 mg/día) ; carvedilol (6.25 mg/12 hs.); simvastatina (20 mg/día) y cefalexina (1 gr/8 hs.).


Junio de 2014: El paciente de alta y se indica un nuevo control hematológico a futuro para definir el plan a seguir.


Bibliografía:

-  Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.

- http://dualibra.com/wp-content/uploads/2012/04/037800~1/Part%206.%20Oncology%20and%20Hematology/Section%202.%20Hematopoietic%20Disorders/106.htm

Leucemia linfoblástica aguda

Neoplasias linfoides

Definiciones y clasificaciones

Leucemia: neoplasias que se presentan con afectación extensa de la médula ósea y de la sangre periférica.
Linfoma: proliferaciones que surgen como masas tisulares delimitadas.

Actualmente la OMS se clasifican de acuerdo a las características morfológicas, inmunofenotípicas, genotípicas y clínicas de las neoplasias linfoides:


I) Neoplasias de precursores de linfocitos B (neoplasias de linfocitos B inmaduros)

II) Neoplasias de linfocitos B periféricos (neoplasias de linfocitos B maduros)

III)Neoplasias de precursores de linfocitos T (neoplasias de linfocitos T inmaduros)

IV) Neoplasias de linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales periféricos (neoplasias de linfocitos T y NK maduros)

V)Linfoma de Hodgkin (neoplasias de Reed-Sternberg y sus variantes)


La neoplasia linfoide se puede sospechar a partir del cuadro clínico, pero para el diagnóstico es necesario el estudio histológico de los ganglios linfáticos u otros tejidos afectados. Todas las células hijas derivadas del progenitor maligno comparten las mismas configuraciones y secuencias del gen del receptor del Ag y sintetizan proteínas idénticas del receptor del Ag. Se puede usar el análisis de los genes de los receptores de los Ag y sus productos proteicos para distinguir las proliferaciones linfoides reactivas (policlonales) y malignas (monoclonales).

Entre el 85 -90% de las neoplasias linfoides se originan en los linfocitos B.
Se asocian a anomalías inmunitarias, puede verse tanto como la pérdida de la inmunidad protectora como la degradación de la tolerancia (autoinmune).

Las neoplasias de los linfocitos B y T tienden a reproducir el comportamiento de sus homólogos normales.
El linfoma de Hodgkin, a diferencia de los LNH, se disemina en forma ordenada.










Neoplasias de precursores de los linfocitos B y T (GRUPO I y III)

•  Leucemia/linfoma linfoblástica agudos (LLA)

Son neoplasias compuestas por células inmaduras B (pre - B) o T (pre - T) que se consideran linfoblastos. Es el cáncer más frecuente en niños. El LLA-B alcanza su máxima incidencia a los 3 años de edad, quizás porque el número de pre- linfocitos B normales de la médula ósea es mayor en los primeros años de vida. El LLA- T tiene su máxima incidencia en la adolescencia, cuando el timo alcanza su máximo tamaño.

Morfología: la médula hipercelular y llena de linfoblastos que reemplazan los elementos medulares normales. Tanto las LLA- B como las T tienen un citoplasma basófilo escaso y núcleos mayores que el de los linfocitos pequeños. La cromatina nuclear está punteada y los nucléolos están ausentes. La membrana basal está subdividida con hendiduras profundas. Debido a las diferentes respuestas a la quimioterapia, la LLA se debe distinguir de la leucemia mieloide aguda, una neoplasia de células mieloides inmaduras que cursa con signos y síntomas idénticos.
Los linfoblastos son mieloperoxidasa negativos y contienen material citoplasmático con tinción positiva con el ácido periódico y colorante de Schiff.

Inmunofenotipo: la inmunotincion de la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), una ADN pol especializada que se expresa únicamente en los linfoblastos pre-B y pre-T, es positiva en más del 95% de los casos. Las LLA-B y T se distinguen con tinciones para los marcadores específicos para linfocitos B y T.
Las LLA-B expresan CD19 de linfocitos B y el factor de transcripción PAX5 y CD10. En las LLA-B muy inmaduras, el CD10 es negativo. Las LLA pre B tardías, expresan CD10, CD19 y CD20 y cadenas pesadas de IgM en el citoplasma.
Las LLA-T se detienen en varios estadios del desarrollo de los prelinfocitos T. Son positivas para CD1, CD2, CD5 y CD7. Los tumores más inmaduros son normalmente negativos para los marcadores de superficie CD3, CD4 y CD8, mientras que los tumores tardíos de prelinfocitos T son positivos para estos marcadores.

Patogenia molecular: lo más frecuente es la hiperploidía (> 50 cromosomas), pero también se detectan hipoploidías y varias traslocaciones cromosómicas equilibradas. Muchas de las aberraciones cromosómicas que se ven en la LLA alteran la expresión y la función de los factores de transcripción que son necesarios para el desarrollo normal de los linfocitos B y T. Hasta el 70% de las LLA-T presenta mutaciones con aumento de funciones en el gen NOTCH1, un gen que es esencial para el desarrollo de los linfocitos T. Una fracción elevada de las LLA-B tienen mutaciones con pérdida de función en genes que son necesarios para el desarrollo de los linfocitos B, como PAX5,E2A y EBF.

Características clínicas: tanto en la LLA y la LMA , que son genética e inmunofenotípicamente diferentes, hay acumulación de blastos neoplásicos en la médula ósea, lo cual suprime la hematopoyesis normal mediante la superpoblación física, la competencia por los factores de crecimiento.
Inicio brusco tormentoso en días o semanas tras los primeros síntomas.
Síntomas relacionados con la depresión de la función medular, secundarias a la neutropenia y hemorragia por la trombocitopenia.
Efectos de masa causados por el infiltrado neoplásico, incluido el dolor óseo como consecuencia de la expansión medular e infiltración del subperiostio, linfadenopatias generalizadas, esplenomegalia y hepatomegalia, aumento de tamaño de testículos y en la LLA-T, complicaciones relacionadas con la compresión de grandes vasos y vías respiratorias en el mediastino.
Manifestaciones en el SNC, como cefalea, vómitos y parálisis nerviosa.

Pronóstico: con una quimioterapia agresiva, el 95% de los niños con LLA consigue la remisión completa y el 75 – 85% se cura. Hay varios factores asociados sistemáticamente a un peor pronóstico: edad menor de 2 años; presentación en la adolescencia o edad adulta; recuento de blastos en sangre periférica mayor de 100.000, que reflejaría una mayor carga tumoral; presencia de aberracioes citogenéticas particulares, como la translocación t(9,22) (el cromosoma Philadelphia).

Los marcadores de pronóstico favorable son: edad de 2-10 años; recuento bajo de leucocitos; hiperploidía ; trisomía de los cromosomas 4, 7 y 10 ; presencia de una translocación t (12;21).

Tratamiento: el tratamiento inmediato o la prevención de complicaciones metabólicas o infecciosas, así como administración de derivados de productos sanguíneos. También es importante el cuidado de estos pacientes en el uso de catéteres, disminución de la náusea y el vómito, control del dolor y soporte psicológico para el paciente y su familia.
Hay complicaciones metabólicas como hiperuricemia e hipefosfatemia con hipocalcemia secundaria que se encuentran al momento del diagnóstico e incluso antes de iniciarse la quimioterapia. Los pacientes deben hidratarse y manejarse con administración de bicarbonato para alcalinizar la orina. Debe administrarse alopurinol para controlar la hiperuricemia, así como hidróxido de aluminio, carbonato o acetato de calcio como quelantes, para el tratamiento de la hiperfosfatemia.
El alopurinol, mediante la inhibición de la síntesis de novo de purinas en células blásticas leucémicas, puede reducir la cuenta celular periférica de blastos antes que se inicie la quimioterapia. Este medicamento puede disminuir el catabolismo de la 6-mercapto-purina por depleción intracelular del fosforibosil pirofosfato e inhibicion de xantina oxidasa. 

La leucocitosis puede llegar a ser de > 200.000 células/dL y se ha intentado reducir con leucoforésis, pero no tiene grandes beneficios. Se ha administrado tratamiento de preinducción con dosis baja de glucocorticoides, vincristina y ciclofosfamida en casos de LLA-B. 

Otro punto a tener en cuenta son las infecciones muy frecuentes con fiebre, admisnistrandose antibióticos de amplio espectro hasta eliminar el foco infeccioso, debido a la neutropenia. 

Quimioterapia: consiste en tres fases el tratamiento:

a) inducción de la remisión: pretende destruir la mayor parte de las células leucémicas y recuperar la hematopoyesis normal. 

b) tratamiento de consolidación o postremisión: con la recuperación de la hematopoyesis se inicia el tratamiento de consolidación. El objetivo es destruir las células residuales que han superado la etapa previa; se pueden emplear medicamentos que afectan la síntesis de ADN y que pueden destruir las células en reposo o fuera del ciclo G0. Se administran altas dosis de metotrexato. 

c) tratamiento de mantenimiento: mantenimiento o continuación de la remisión, tiene como objetivo destruir las últimas células residuales leucémicas.

Bibliografía:

- Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.

- http://www.medigraphic.com/pdfs/medintmex/mim-2007/mim071e.pdf

Tabaco: un carcinógeno por excelencia

El consumo de tabaco es la principal causa evitable de enfermedad y muerte en el mundo.
Por año mueren 5,4 millones de fumadores y, de no intervenir con medidas de control adecuadas, se espera que esta cifra aumente a más de 8 millones en el año 2020.
En Argentina, el tabaquismo es responsable de más de 40.000 muertes por año, y la sociedad gasta 19 millones de pesos por día para atender las enfermedades que produce el consumo de cigarrillos.

Si bien la mayoría de las enfermedades graves relacionadas con el consumo de tabaco aparecen dos o tres décadas después de empezar a fumar, el consumo de tabaco afecta la salud del fumador desde el momento en que éste comienza a fumar. Se calcula que los fumadores viven 10 años menos que los no fumadores. Las causas de muerte más importantes relacionadas con el consumo de tabaco son enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades respiratorias.

Según un estudio publicado en 1954, los varones fumadores tenían 24 veces más probabilidades de morir de cáncer de pulmón y que ese riesgo era proporcional al número de cigarrillos fumados. Nueve de cada diez casos de cáncer de pulmón están relacionados con fumar. Además tienen más probabilidad de padecer cáncer de boca, labios, lengua, laringe y faringe.

Sabiendo estos datos nos preguntamos… ¿ Por qué la gente fuma?

La respuesta es multicausal: se combinan factores biológicos, como la edad y el sexo, factores sociales y factores personales, como la baja autoestima, estrés, depresión, sumado al fácil acceso al tabaco, ya sea por la venta sin restricción o el bajo costo y la normalización del consumo en la sociedad. Esto hace que sea una droga aceptada socialmente.

¿Qué contiene un cigarrillo?

En la antigüedad, los cigarrillos eran un manojo de hojas de tabaco enrolladas a mano dentro de un papel. Hoy, para abaratar costos, se usan hojas y desechos como tallos y polvillo además de 600 aditivos. El humo del cigarrillo contiene 4.000 sustancias químicas. Se sabe que más de 50 de éstas pueden producir cáncer. 

Producen dos tipos de humo:

•           Humo principal (15%): es el que respira el fumador. Contiene menos productos tóxicos ya que es filtrado por los pulmones del fumador.
•         Humo lateral o secundario (85%): es el que se desprende de cualquier cigarrillo encendido. Libera más productos tóxicos que el humo principal, ya que no es filtrado previamente por el filtro del cigarrillo ni por los pulmones del fumador.

Nicotina: alcaloide vegetal que ingresa al organismo suspendido en las partículas de alquitrán. El 95% de la nicotina que se aspira llega al pulmón. De ahí pasa a la sangre y alcanza los distintos órganos en sólo 7 – 20 segundos. La nicotina actúa en el cerebro liberando el neurotransmisor dopamina. Esto produce placer, alegría y aumento del estado de alerta. Desaparece a los pocos minutos. La exposición continua a la nicotina aumenta 2 a 3 veces el número de receptores nicotínicos en el cerebro.

Monóxido de carbono: el CO 250 veces más afín a la hemoglobina que el oxígeno. Cuando el CO se une a la hemoglobina formando carboxihemoglobina, le quita el lugar al oxígeno.  Además el CO eleva el colesterol acelerando la formación de placas de ateromas en las paredes arteriales.

Alquitrán: es un residuo negro y pegajoso compuesto por muchas sustancias químicas, algunas de las cuales son carcinogénicas. Entre ellas se encuentran hidrocarbonos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas y compuestos inorgánicos. Contiene benzopireno, muy tóxico, que lesiona el materia genético de las células y produce cáncer en los órganos con los que entra en contacto.

Aditivos: son ingredientes que se le agregan al tabaco. Ayudan a esconder el gusto áspero y amargo de la nicotina. El principal es el azúcar, pero se encuentran el mentol, sales inorgánicas, extractos de plantas y el amoníaco, que cambia el pH del humo y aumenta la absorción de nicotina, haciendo que el cigarrillo sea más adictivo.

La fase gaseosa contiene moléculas potencialmente carcinogénicas como óxidos de nitrógeno, isopreno, butadieno, benzeno, estireno, formaldehído, acetaldehído, acroleína y furano, mientras que la fase de partículas cuenta con carcinógenos como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH), nitrosaminas, aminas aromáticas y metales (cromo, níquel, cadmio). El efecto individual de los carcinógenos del tabaco es difícil de estudiar a nivel molecular, debido a que la exposición es a nivel crónica, pero está comprobado su relación con la carcinogénesis.

En cada bocanada de humo ingresan al organismo 1015 radicales libres, explicando el stress oxidativo que sufren las células de fumadores.

El cáncer de pulmón representa la primera causa de muerte por tumores malignos en la Argentina: un 35% de las muertes por cáncer en el hombre y un 6,9% en la mujer. Esto es equivalente a 40 muertes diarias en nuestro país. Según el Consenso Nacional de Cáncer de Pulmón, firmado por distintas asociaciones médicas, casi el 90% de los casos se asocian al hábito de fumar. Se estima que 37 de esas 40 muertes diarias son evitables.

Es el resultado final de la acción de múltiples factores que lesionan el epitelio bronquial y es el tipo tumoral más importante en cuanto a mortalidad en el mundo occidental. El principal agente ambiental implicado en la carcinogénesis pulmonar es el tabaco. Además existen factores genéticos y metabólicos en las enzimas implicadas en la metabolización de carcinógenos, o los defectos que afectan a los genes relacionados con la reparación de los errores del ADN. Se desarrolla como consecuencia de la acumulación de múltiples alteraciones moleculares que afectan a secuencias génicas que codifican proteínas relacionadas con el control de la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis. Entre las mismas se encuentran proto-oncogenes (reguladores positivos del crecimiento), genes supresores de tumores (reguladores negativos del crecimiento) y genes relacionados con el control de los mecanismos de muerte celular programada.

Alteraciones en genes supresores del crecimiento celular: La proteína p53, de locus cromosómico (17p13) se encuentra delecionado frecuentemente. Se asocia al consumo de tabaco. También se encuentra alterada la p16-ciclina D1-CDK 4-RB, vía fundamental del control de la transición G1-S en el ciclo celular. La inactivación del gen de Retinoblastoma constituye un evento común en cáncer de pulmón.

Genes relacionados con el control de la apoptosis: El gen BCL-2, gen antiapoptótico, se encuentra anormalmente expresado.

Otros factores moleculares: la telomerasa se encuentra reactivada en una alta proporción de los tumores de pulmón. Se asocia a la proliferación celular, más que a un factor oncogénico. Las células tienen mayor probabilidad de acumular mutaciones responsables del desencadenamiento del proceso tumoral.

Bibliografía: 

- Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.

- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

- http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1020-49891998001200015

- http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1729-519X2007000100006

- http://www.revistadepatologiarespiratoria.org/descargas/pr_10-1_50-54.pdf

Carcinoma ductal in situ

 

Antes de hablar de carcinoma ductal in situ, debemos definir al carcinoma como una neoplasia maligna de células epiteliales que tienden a infiltrar los tejidos subyacentes y dar metástasis. La particularidad del carcinoma in situ es que las células del tumor están confinadas en el epitelio de origen, sin invasión de la membrana basal.

Es una de las manifestaciones más frecuentes de cáncer de mama no invasor en mujeres, ocupando el Estadio 0 de dicha afección.
Hay tres tipos de carcinoma de mama in situ:

·         Carcinoma ductal in situ (CDIS): afección no invasiva en la que se encuentran células anormales en el revestimiento de un conducto de la mama. 

·         Carcinoma lobulillar in situ (CLIS): afección que presenta células anormales en los lobulillos de la mama.

·         La enfermedad de Paget, una enfermedad en la que solo se encuentran células anormales en el pezón.

Antes de la introducción masiva de la mamografía, el diagnóstico de carcinoma ductal in situ era raro. Aumentó su incidencia de 4800 en 1983 a 50000 en la actualidad y representa el 20% de los cánceres detectados por tamizaje (1 CDIS por cada 1300 mamografías). Este avance tecnológico permitió que el tratamiento de los cánceres de mama tengan un tratamiento diferente: pasando de la mastectomía a un enfoque quirúrgico del tipo conservador, que puede ir o no acompañado de radioterapia. Además permitió detectarlo en una etapa en la que no es detectable clínicamente.

Cambios cromosómicos: pérdida o ganancia de múltiples locus:

-          Pérdida de la heterozigocidad  :

o   70% de los CDIS de alto grado

o   35 – 40% de hiperplasias atípicas

o   0% en tejido mamario normal

-          Receptores de estrógenos 70% de CDIS

-          Protooncogen HER2/neu: presente en 50% de los CDIS pero no en hiperplasia atípica.

-          Mutación del p53: presente en 25% de los CDIS, raro en tejido normal o tejido proliferativo benigno.

-          Mutación BRCA1 o BRCA2

Suma de cambios genéticos y epigenéticos

 

¿Cuáles son los factores de riesgo?

-          Edad

-          Enfermedad benigna de mama

-          Historia familiar de cáncer de mama

-          Nuliparidad

-          Edad avanzada del primer embarazo a término

¿Cómo se diagnostica?

Si bien el 90% se diagnostica por mamografía  y son no palpables, el médico no debe olvidar la semiología antes de recurrir directamente a la orden del estudio complementario: masa palpable, secreción por el pezón  o  luego de diagnosticar enfermedad de Paget.

En cuanto a los hallazgos mamográficos: 

-          Microcalcificaciones 76%

-          Densidades de tejidos blandos 11%

-          Ambos 13%

No todas las microcalcificaciones representan un CDIS, por lo que se requiere confirmación por medio de una biopsia

Clasificación patológica

-          Grado nuclear de las células tumorales: bajo, intermedio y alto

-          Patrón arquitectural de crecimiento: sólido, papilar, micropapilar, cribiforme

Tratamiento

-          Cirugía:

o   Conservadora: toma en cuenta extensión, calcificaciones asociadas, resultado cosmético, disposición de RT subsecuente y preferencia del paciente.

o   Biopsia excisional: remoción del CDIS con márgenes negativos, al menos de 1 mm.

o   Reexcision para obtener márgenes negativos

o   Mastectomía simple: con o sin reconstrucción.

-          Radioterapia: Las pacientes que reciben una mastectomía no necesitan tratamiento adicional con terapia con radiación. Está claro que la terapia con radiación después de la tumorectomía disminuye el total de las reincidencias. En un estudio clínico, 818 mujeres con CDIS y margen quirúrgico negativo (sin cáncer detectado) se asignaron de forma aleatoria para recibir radiación al seno o no recibir terapia adicional después de la tumorectomía. Ocho años después del tratamiento, la reincidencia del cáncer invasivo fue de 3,9% para las pacientes tratadas con radiación y de 13,4% para aquellas que no se trataron con radiación.

Terapia hormonal: el estrógeno es una hormona femenina producida en su mayoría por los ovarios. Muchos órganos en el cuerpo se componen de células que responden o se regulan por la exposición al estrógeno. Las células en el seno, en el útero y en otros órganos femeninos presentan receptores de estrógeno y cuando se exponen a éste, se estimula su crecimiento. Cuando las células que presentan receptores de estrógeno se convierten en cancerosas, el crecimiento de éstas se puede incrementar por la exposición al estrógeno. La base de la terapia hormonal como tratamiento para el cáncer de seno es bloquear o prevenir la exposición de las células cancerosas al estrógeno.

La extirpación de la fuente de producción de estrógenos, los ovarios, es un enfoque efectivo para eliminar la producción de los estrógenos y se utiliza, con frecuencia, en muchos países. La quimioterapia también causa falla ovárica y puede prevenir la liberación de estrógeno en muchas pacientes. Otro enfoque es utilizar medicamentos que puedan desempeñar un efecto similar sin extirpar los ovarios. El medicamento más común que se utiliza en el tratamiento hormonal del cáncer de seno es el Nolvadex®. Éste trabaja mediante el bloqueo de los receptores de estrógenos y previene el crecimiento estimulado por el estrógeno de las células del cáncer de seno.

Se puede considerar al CDIS como una etapa precancerosa o de crecimiento temprano de las células anormales en los conductos del seno. Durante mucho tiempo, era muy raro encontrar el CDIS en las mujeres y se prestaba poca atención a definir el tratamiento óptimo. Esto se debe a que el CDIS es curable en casi todos de los casos con una mastectomía quirúrgica. Con el incremento del uso de la exploración mamográfica, las mujeres tienen mayores posibilidades de que se diagnostique el cáncer en una etapa temprana, por lo tanto, se incrementa el número de mujeres diagnosticadas con CDIS. Si éste no se trata, cerca del 30% de las pacientes manifestará cáncer de seno invasivo en un promedio de 10 años a partir del diagnóstico inicial.



Bibliografía:

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

http://www.scielo.org/

Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.