Introducción
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica y compleja que se caracteriza por deficiencia absoluta o relativa de insulina, hiperglucemia crónica y otras alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos; ello a su vez puede originar múltiples complicaciones microvasculares en los ojos, el riñón y las extremidades inferiores, así como neuropatías periféricas y, frecuentemente, lesiones macrovasculares y coronarias.
La DM genera profundos impactos relacionados con las complicaciones a corto (hipoglucemia) y largo plazo (enfermedad cardiovascular, neuropatía, nefropatía y retinopatía), por lo que afecta tanto la duración como la calidad de la vida.
Genera además importantes gastos de salud asociados a muerte prematura, ausentismo laboral, discapacidad, uso de medicamentos, hospitalizaciones y consultas médicas.
El aumento de la incidencia y prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus (DM) y su complejidad constituyen un importante desafío económico, político y social, con implicaciones individuales y colectivas en términos de salud física y mental.
Con los hábitos nutricionales no saludables, sedentarismo, obesidad y otros factores de riesgo relacionados con el estilo de vida de la sociedad contemporánea, el aumento de la expectativa de vida, y otros factores epidemiológicos, demográficos y genéticos, han aumentado la morbimortalidad de las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT), con respecto a las enfermedades infecciosas, debido a que para estas ultimas han habido avances tanto en su detección como en su tratamiento y prevención. Dentro de las ECNT, se encuentra la DM, la cual según la OMS en 2005, fue la responsable de 1.125.000 defunciones, sin discriminar entre las distintas edades, constituyendo la cuarta causa de muerte a nivel global. Se calcula que para el año 2025 el número de personas con DM se duplique, y que el 6,1 % de la población mundial viva con DM
Diabetes Mellitus tipo II
La DM tipo II está relacionada casi necesariamente a la condición de obesidad y con la resistencia a la insulina. Para vencer la resistencia, la célula β aumenta su masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina, provocando una hiperinsulinismo, que inicialmente logra compensar y mantener los niveles de glucemia normales pero con el tiempo, la celula β pierde su capacidad para mantener la hierinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit de insulina. aparece la hiperglucemia, inicialmente en los estados post-prandiales y luego en ayunas, estableciendo el diagnóstico de DMII
resistencia a la insulina: fenómeno fisiopatológico en el cual, para una concentracion dada de insulina, no se logra una reducción adecuada de los niveles de glucemia.
Debido a su relación con la obesidad, por definición todo obeso debería tener RI, salvo que sea "metabolicamente sano", como ocurre en aquellos pacientes que realizan ejercicio con frecuencia. El índice HOMA-IP nos permite calcular de una manera simplificada la RI:
HOMA-IR = [ Insulina µUI/mL * Glucemia mg/dL ] / 405
Según un estudio chileno, se estableció el punto de corte 3,5 , por encima del cual identificaban los pacientes con factores de riesgo asociados a RI.
En la primer etapa el paciente tiene RI en el tejido adiposo, pero no en el sistema muscular, en el hígado o en el corazón. En una segunda etapa, los AGL se depositan en esos órganos, sensibles a la insulina y producen lipotoxicidad. La lipotoxicidad produce diferentes efectos: induce resistencia a la insulina en el músculo y el hígado al interferir con el transportador de glucosa y la captación de la misma, lo que obstruye el metabolismo de la glucosa e impide la secreción de insulina por el páncreas.
El mecanismo por el que se produce la disminución de la captación de glucosa por el músculo es el siguiente: cuando el músculo esquelético recibe un exceso de de lípidos desde la circulación (altos niveles de AGL o TAG plasmáticos) se produce un incremento de las concentraciones musculares de acil-CoA de cadena larga que pueden alterar el efecto de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, posiblemente vía su conversión en DAG. el DAG activaría isoformas de las protein quinasa C (PKCs), dando como resultado una alteración en la fosforilación del IRS-1 y de la actividad PI3 quinasa, lo cual afectaría el transporte de la glucosa a través del mecanismo de translocación del transportador de glucosa GLUT-4 a la membrana celular y la fosforilación de enzimas como la glucógeno sintetasa.
Los AGL producen el aumento de la producción de glucosa por el hígado debido a que inhiben la captación de glucosa en la célula hepática por el mismo mecanismo que se produce en el musculo y porque estimulan la gluconeogénesis hepática a través de la activación de la acetil-CoA y su función estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, que es la enzima responsable de la gluconeogénesis hepática.
Por lo tanto en el paciente obeso primero aparece resistencia a la accion de la insulina en el tejido adiposo y luego en el resto de los tejidos, por lo que produce un cuadro de intolerancia a la glucosa. Como intento de normalizar la glucemia, el páncreas segrega más insulina, siendo los obesos hiperinsulinémicos, sin embargo no consigue su normalización y sigue habiendo intolerancia a la glucosa que puede derivar a largo plazo en DMII si se produce disfunción de las células β del páncreas, por su hiperactividad para intentar mantener normal la glucemia y por el efecto lipotóxico de los AGL, que conduce a la acumulación de cadenas largas de acil-CoA en las células β y la muerta de las mismas por apoptosis.
Consecuencias de la elevación de la glucosa, insulina y adipoquinas
La elevación crónica de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina, junto con el de adipoquinas, tiene diferentes efectos adversos , entre los que se encuentran:
a) Aumento del estrés oxidativo.
b) Disfunción endotelial.
c) Aumento de la tensión arterial.
d) Alteraciones en el metabolismo lipoproteico.
a) Estrés oxidativo
Cuando aumentan los niveles de glucosa y AGL en sangre se produce un incremento en la concentración de acetil-CoA que, a su vez, incrementa la producción de donantes de electrones (NADH) en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Cuando el exceso de NADH no puede ser disipado por la fosforilación oxidativa (u otros mecanismos) aumenta el gradiente de protones mitocondrial y aumenta la transferencia de electrones al oxígeno, formándose así radicales libres (anión superóxido en particular) y se produce estrés oxidativo.
El estrés oxidativo induce, en primer lugar, disfunción endotelial. Esto es debido a que el óxido nítrico (NO) regula el tono vascular mediante la activación de la guanilato ciclasa y el aumento del 3'5'-guanosín monofosfato e inhibe la actividad plaquetaria, la adhesión de los leucocitos y la proliferación de las células de músculo liso en el endotelio. Cuando existe una producción excesiva de anión superóxido, la biodisponibilidad del NO disminuye debido a que se produce una inactivación oxidativa del mismo en la pared vascular. De esta forma, se pierden las funciones homeostáticas de las células endoteliales, fenómeno que contribuye a la formación de trombos, espasmo vascular, crecimiento de la íntima, inflamación y ruptura de las placas de ateroma, estado fisiopatológico conocido como disfunción endotelial.
Por otra parte, el estrés oxidativo produce un aumento de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y disminución de la expresión de citoquinas antiinflamatorias en los tejidos.
b) Disfunción endotelial
Se produce por diferentes motivos, el primero de ellos, como ya se ha mencionado, aparece como consecuencia del aumento del estrés oxidativo, al disminuir la biodisponibilidad del NO.
La aparición de la disfunción endotelial también se debe al aumento de los AGL, que favorecen esta disfunción debido a que dificultan la vasodilatación inducida por la insulina en el músculo esquelético y que además, junto con la IL-6, aumentan la producción de fibrinógeno, un determinante mayor de la viscosidad sanguínea.
También el aumento de algunas adipoquinas que se observa en la obesidad es en parte responsable del aumento de la disfunción endotelial observada en esta patología. En este sentido, el aumento de la producción de angiotensinógeno (AGE) por los adipocitos hace aumentar la angiotensina II (ANG II), molécula que favorece la disfunción endotelial al: 1) estimular la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) y MCP-1 en las células del endotelio vascular a través de la activación de genes que regulan la molécula NF-κβ, 2) promover la formación de radicales libres de oxígeno a partir del NO, disminuyendo así la disponibilidad del NO y favoreciendo el daño sobre el tejido vascular y 3) favorecer la angiogénesis y el desarrollo de hipertensión, factores que se relacionan con la disfunción endotelial.
Otra de las adipoquinas que aumenta en la obesidad es la resistina, que parece ser un potencial responsable de la disfunción endotelial y de lesiones ateroescleróticas al inducir la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-I, ICAM-I) sobre células endoteliales vasculares y estimular la síntesis y secreción de otras citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-6 e IL-12, lo que puede contribuir a la resistencia insulínica, obesidad y otras complicaciones asociadas.
c) Hipertensión arterial (HTA)
La HTA se produce debido, entre otras causas, a la disminución de la producción de NO en la obesidad, como ya se ha comentado, molécula que es un potente vasodilatador de las arterias.
Por otra parte, también aparece HTA como consecuencia del aumento de algunas adipoquinas, entre las que se encuentran el AGE, PAI-1, IL-6, TNF-α y leptina.
El aumento de la producción de AGE implica un aumento de la cantidad de ANG II en el organismo, que a su vez induce un incremento de la aldosterona, sustancia con efectos hipertensores debido a que hace aumentar la reabsorción renal de sodio. Además, la ANG II, junto con el TNF-α, glucosa y los AGL, aumentan la producción de PAI-1 en el hígado, que se suma a la superproducción de PAI-1 por parte del tejido adiposo. El PAI-1 impide que se produzca la fibrinolisis y, como consecuencia, conduce a una acumulación excesiva de fibrina, con lo que pueden aparecer lesiones ateroscleróticas.
La IL-6 también se ha relacionado con la HTA al estimular el sistema nervioso central y simpático, contribuir al aumento de colágeno en la pared vascular, inducir la síntesis de fibrinógeno y aumentar la concentración de AGE, que posteriormente dará lugar a ANG II, molécula con gran poder vasoconstrictor.
El TNF-α también se ha asociado con patologías como la hipertensión arterial al estimular la producción de endotelina 1, molécula que aumenta el tono vascular.
La leptina juega un papel importante en el desarrollo de la hipertensión arterial, al influir sobre la producción de NO y la natriuresis, y en la activación del sistema nervioso simpático, específicamente a nivel renal, lo que podría conducir a la retención de sodio, vasoconstricción sistémica y elevación de la presión arterial.
Por último, se ha postulado que la hiperinsulinemia podría producir un aumento de la reabsorción del sodio y de la actividad del sistema nervioso simpático y, por lo tanto, podría contribuir al aumento de la tensión arterial.
d) Alteraciones del metabolismo lipoproteico
Los AGL hacen aumentar la gluconeogénesis hepática y la sobreproducción de lipoproteínas VLDL a nivel hepático, lo que deriva en un aumento de lipoproteínas LDL pequeñas y aterogénicas, y en una disminución de las de alta densidad (HDL colesterol). El metabolismo anormal de las lipoproteínas influye negativamente sobre la función endotelial y el proceso aterogénico.
También se ha observado que el aumento de TNF-α incrementa la concentración de triglicéridos mediante la estimulación de la producción de apolipoproteína B (Apo-B) 100 y, por lo tanto, de lipoproteínas VLDL.
Por otra parte, el aumento de la glucosa induce la formación de radicales libres y activa al NF-κβ y a la proteín quinasa C, lo que conduce a la oxidación no enzimática de lipoproteínas, que contribuye de forma independiente a la aparición de aterogénesis.
Betatrofina
Investigaciones recientes describieron una hormona que incrementa fuertemente la proliferación de células beta. El estudio demuestra que la expresión de una hormona llamada betatrofina se produce en la grasa blanca y el hígado en respuesta a la mayor demanda metabólica, cuando existe resistencia a la insulina. En ratones, se puede desarrollar resistencia durante el embarazo, también en animales deficientes del receptor de la insulina hepática, o después de la administración del antagonista del receptor de la insulina: el S961. Como es una proteína secretada, la betatrofina genera un aumento dramático en la proliferación de células beta, asociado a un aumento de la expresión de inductores positivos del ciclo celular, incluyendo diversas ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y el factores promotor de adenovirus E2 (E2F), mientras que disminuye la expresión de los inhibidores del ciclo celular. En consecuencia, la población celular beta entra en una mitosis activa, lo que resulta en un rápido aumento de células beta. Las tasas de proliferación de otros tipos de células endocrinas (así como de acinos pancreáticos exocrinos y células ductales) no se ven afectadas por la betatrofina.
Para la prueba de un efecto proliferativo de las células beta in vivo, el equipo de Peng Yi y colaboradores expresó transitoriamente betatrofina en el hígado de los animales. Esto indujo un aumento proliferativo de células beta por un factor de 17 a 33, triplicando la masa celular en 8 días y acompañado por la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y su aclaramiento. Durante este proceso, las células beta se mantuvieron funcionalmente normales, a pesar del gran incremento proliferativo. Por último, para excluir la posibilidad que la respuesta proliferativa podría atribuirse indirectamente a la resistencia a la insulina inducida por betatrofina, la investigación encontró que la tolerancia a la insulina no se vio afectada por la expresión de la betatrofina hepática.
En este estudio, se proporcionan pruebas convincentes que apoyan la hipótesis que la betatrofina es una nueva hormona hepática que promueve la proliferación compensatoria de las células beta a través de un mecanismo independiente de la resistencia a la insulina.
Podría decirse que, la magnitud de aumento de la proliferación de células beta en respuesta a S961 o betatrofina es el hallazgo más sorprendente de esta investigación. Los resultados señalan aumentos en la proliferación celular por un factor de 3 a 4 durante el embarazo y de 6 en ratones LIRKO. Esta potencia extrema es compatible con la administración terapéutica del péptido recombinante de betatrofina que aumenta la masa de células beta, no sólo en pacientes con diabetes tipo 2, sino también en la diabetes juvenil, en donde dicha terapia podría ser eficaz para detener o incluso revertir la pérdida de células beta cuando la autoinmunidad puede ser controlada. En efecto, es casi inevitable que la betatrofina aumente la masa calular con mayor eficacia en diabéticos jóvenes, ya que la proliferación compensatoria disminuye considerablemente con la edad. Peng Yi y colegas estudiaron ratones relativamente jóvenes (8 semanas de edad); ahora, habría que evaluar el efecto de la betatrofina en animales mayores. Por último, y sobre todo, sigue siendo una incógnita el mecanismo a través del cual la betatrofina impulsa la proliferación de células beta, directa o indirectamente. La elucidación del mecanismo de acción, incluyendo la identidad del receptor betatrofina, debería apoyar la aplicación de este descubrimiento en la práctica clínica.
Bibliografía:
- Robbins y Cotran. Patología estructural y funional. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson Fausto and Abul K. Abbas 8va edición.
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
- http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112009000400004
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1307038
- http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000001200008
